Japan, 1999: Der Amerikaner Joe Brody (Bryan Cranston) und seine Frau Sandra (Juliette Binoche) sind in einem Atomkraftwerk als Sicherheitsspezialisten und Ingenieure tätig. Nachdem aus einer philippinischen Mine eine parasitäre Kreatur namens Muto ans Tageslicht brach, häufen sich unnatürliche, weil rhythmische, seismische Aktivitäten im Bereich des Kraftwerks. Da die Ursache nicht entschlüsselt werden kann, kommt es zur Katastrophe, die Sandra das Leben kostet…

15 Jahre später wird ihr Sohn, Ford Brody (Aaron Taylor-Johnson), der sich in San Francisco ein eigenes Leben aufgebaut hat, nach Japan beordert, um seinen Vater aus der Untersuchungshaft auszulösen. In den letzten Jahren versuchte Joe fieberhaft den wahren Ursachen des Unglücks auf den Grund zu gehen, da er die Erdbebenerklärung als Vertuschungsaktion der Regierung deutet. Dabei hat er sich unerlaubt in die radioaktiv verseuchte Sperrzone begeben, weshalb er nun im Gefängnis sitzt. Zusammen mit seinem Sohn bricht Joe abermals ins Sperrgebiet auf und entdeckt in der Ruine des Atomkraftwerks die eifrige Tätigkeit des Militärs unter der wissenschaftlichen Führung von Dr. Ichiro Serizawa (Ken Watanabe). Unter höchsten Sicherheitsvorkehrungen wird hier ein gigantischer Kokon bewacht, in dessen Innerem plötzlich rege Tätigkeit einsetzt. Die Katastrophe scheint sich zu wiederholen…