Wie überlebt man in einer Welt, die von Zombies überrannt wird? Zwei Männer, die gegensätzlicher nicht sein könnten, scheinen die passende Antwort auf diese schwierige Frage gefunden zu haben. Columbus (Jesse Eisenberg) ist zwar ein totales Weichei, aber konnte dennoch bislang alle Angriffe erfolgreich abwehren, weil er sich immer strikt an seine „47 Überlebensregeln für Zombieland“ gehalten hat. Als einer der letzten Nicht-Zombies in seiner von Untoten besetzen Heimatstadt trifft der überängstliche Columbus auf Tallahassee (Woody Harrelson). Der wiederum ist ein richtig harter Hund und hat scheinbar vor so gut wie gar nichts Angst.

Gemeinsam wollen die beiden ab nun mit allen Zombies kurzen Prozess machen. Doch dabei muss das ungleiche Duo zuerst dem grössten Schrecken in die Augen blicken: sich selbst! Auf der Flucht begegnen die beiden Männer zwei weiteren Nicht-Zombies: Wichita (Emma Stone) und Little Rock (Abigail Breslin), die ebenfalls ihren ganz eigenen Weg gefunden haben, sich inmitten des grassierenden Chaos zu behaupten. Schon bald müssen sich die Vier jedoch überlegen, was schlimmer ist: Es miteinander auszuhalten oder sich den Zombies zu ergeben?