In der Schule waren Schmidt (Jonah Hill) und Jenko (Channing Tatum) alles andere als Freunde. An ihren Fähigkeiten hat sich nicht viel geändert, als sie einander bei der Ausbildung zu Polizisten wiedersehen: Superhin Schmidt versagt immer noch bei körperlichen Tätigkeiten, Sportskanone Jenko dagegen ist eher langsam im Denken. Sie freunden sich miteinander an, helfen einander bei der Überwindung ihrer Defizite und werden nach Abschluss der Ausbildung zu Partnern gemacht. Da beide noch relativ jung aussehen, werden sie zur Reaktivierung des 21-Jump-Street-Projekts abberufen: Als Schüler getarnt sollen sie einer neuen synthetischen Droge auf die Spur kommen, die an einer lokalen High School zirkuliert. Dass ihre Tarnidentitäten durch einen Denkfehler Jenkos durcheinander gebracht werden, Schmidt nun Theater- und Sportkurse belegen soll, während Jenko im Chemieleistungskurs ermittelt, macht die Sache nicht einfacher...