Mac is Back! Die vierte Staffel von "MacGyver" beginnt 18 Monate nach der Auflösung der Phoenix Foundation: MacGyver (Lucas Till), Riley (Tristin Mays), Desi (Levy Tran) und Bozer (Justin Hires) haben ihren Geheimagentenstatus verloren, ihre Dienstmarken sowie Privilegien gegen Nine-to-five-Jobs eingetauscht und gehen nun einem Leben als Zivilisten nach. Als jedoch der exzentrische und mit einer fragwürdigen Vergangenheit behaftete Milliardär Russ Taylor (Henry Ian Cusick) an sie herantritt und sie anheuert, um einen unmittelbar bevorstehenden Biowaffenangriff auf die USA zu vereiteln, wenden sich Mac und Co. vertrauensvoll an Matty (Meredith Eaton) in der Hoffnung, die einstige Phoenix-Crew erneut vereinen und gemeinsam wieder verdeckten Tätigkeiten nachgehen zu können - auch ohne die Unterstützung und den Ressourcenreichtum der früheren Foundation.
Schließlich stoßen Mac und das Team auf die Spur einer jahrhundertealten Verschwörung, und wie sich zeigt, geht es um nichts Geringeres als darum, die Menschheit vor sich selbst und der Apokalypse zu bewahren